VALDOXAN 25 mg, comprimé pelliculé, boîte de 100

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients. Insuffisance hépatique (c'est-à-dire cirrhose ou maladie hépatique évolutive) ou transaminases supérieures à 3 fois la limite supérieure des valeurs normales: voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Association aux inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple : fluvoxamine, ciprofloxacine) : voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables sont généralement d'intensité légère ou modérée et sont apparus au cours des 2 premières semaines de traitement. Les effets indésirables les plus fréquents ont été des céphalées, des nausées et des sensations vertigineuses.

Ces effets indésirables ont été habituellement transitoires et n'ont généralement pas nécessité d'arrêt du traitement.

Tableau des effets indésirables

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables observés dans les essais cliniques contrôlés versus placebo chez l'adulte et versus comparateurs actifs chez l'adulte.

Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les fréquences n'ont pas été corrigées pour tenir compte d'un effet placebo.

* Fréquence estimée à partir des données des essais cliniques pour les effets indésirables rapportés après la commercialisation (notifications spontanées).

(1) Quelques cas ayant entrainé une issue fatale ou nécessité une transplantation hépatique ont été exceptionnellement rapportés chez des patients présentant des facteurs de risques hépatiques.

Population pédiatrique

Un total de 80 enfants âgés de 7 à moins de 12 ans et de 319 patients adolescents âgés de 12 à 17 ans ayant un trouble dépressif majeur modéré à sévère a été traité par agomélatine dans une étude en double aveugle contrôlée versus traitement actif (fluoxétine) et placebo.

Le profil de sécurité de l'agomélatine 25 mg chez les adolescents dans l'étude pivot (partie contrôlée en double-aveugle) était globalement similaire à celui observé chez les adultes, excepté pour les nausées qui sont apparues à une fréquence plus élevées chez les adolescents (13,3%) que chez les adultes (6.3%).

Une compilation des données issues des essais cliniques avec de l'agomélatine a montré que les événements indésirables et les événements indésirables graves (toute causalité) ont été rapportés à une fréquence plus élevées chez les adolescents que chez les adultes (67,2% vs 60,4% des patients qui ont rapporté au moins un événement indésirable et 10,4% versus 3,5% des patients qui ont rapporté au moins un événement indésirable grave).

Les événements indésirables hépatiques ont été rapportés par 6,3% des adolescents comparé aux adultes (1,7%). Les évènements suicidaires (par exemple comportement suicidaire, idées suicidaires, tentative de suicide et auto-mutilation) ont été rapportés à une fréquence plus élevées chez les adolescents (3,1%, 10 événements rapportés chez 6 patients) que chez les adultes (1,2%, 66 événements rapportés chez 65 patients) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Les données de sécurité d'emploi à long-terme de l'agomélatine 25 mg chez les adolescents sont limitées. Cela inclut les données à long-terme sur la croissance, le développement pubertaire (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) et la fonction cognitive.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration décrit en AnnexeV.

SURVEILLANCE de la fonction hépatique :

- à l'instauration du traitement,

- puis périodiquement après trois semaines, six semaines (fin de la phase aigüe), douze et vingt-quatre semaines (fin de la phase d'entretien) et par la suite :

- en cas d'augmentation de la posologie d'agomélatine, avec la même fréquence de contrôle qu'à l'instauration du traitement,

- chaque fois que cela s'avère cliniquement nécessaire.

En cas d'augmentation des transaminases hépatiques, le dosage sérique devra être répété dans les 48 heures.

ARRETER le traitement si l'élévation des transaminases dépasse 3 fois la limite supérieure des valeurs normales.

SURVEILLANCE de toute apparition/aggravation de comportement ou d'idées suicidaires, particulièrement en début de traitement et lors des changements de doses.

CONTACTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN ou se rendre à l'hôpital en cas d'idées suicidaires ou d'auto-agression. Demander à un proche de signaler un changement de comportement ou une aggravation de la dépression.

Interactions potentielles avec l'agomélatine

L'agomélatine est principalement métabolisée par les cytochromes P450 1A2 (CYP1A2) (90%) et CYP2C9/19 (10%). Les médicaments interagissant avec ces isoenzymes peuvent réduire ou augmenter la biodisponibilité de l'agomélatine.

La fluvoxamine, inhibiteur puissant du CYP1A2 et inhibiteur modéré du CYP2C9, entraîne une inhibition importante du métabolisme de l'agomélatine, augmentant l'exposition plasmatique à l'agomélatine de 60 fois (entre 12 et 412).

Par conséquent, l'utilisation concomitante de Valdoxan et d'inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple : fluvoxamine, ciprofloxacine) est contre-indiquée.

L'association de l'agomélatine avec les oestrogènes (inhibiteurs modérés du CYP1A2) augmente l'exposition plasmatique à l'agomélatine de plusieurs fois. Bien qu'aucun problème spécifique de sécurité n'ait été signalé chez les 800 patientes traitées en association avec des oestrogènes, l'agomélatine doit être prescrite avec précaution en cas d'association à d'autres inhibiteurs modérés du CYP1A2 (par exemple : propranolol, énoxacine) dans l'attente de données complémentaires (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

La rifampicine, un inducteur des trois cytochromes impliqués dans le métabolisme de l'agomélatine, peut diminuer la biodisponibilité de l'agomélatine.

Le tabac induit le CYP1A2 et diminue la biodisponibilité de l'agomélatine, particulièrement chez les gros fumeurs (> 15 cigarettes / jour) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Effet potentiel de l'agomélatine sur d'autres médicaments

In vivo, l'agomélatine n'a pas d'effet inducteur sur les isoenzymes du CYP450. L'agomélatine n'inhibe ni le CYP1A2 in vivo ni les autres CYP450 in vitro. Par conséquent, l'agomélatine ne modifiera pas l'exposition aux médicaments métabolisés par les CYP450.

Autres médicaments

Aucun signe d'interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique avec des médicaments pouvant être prescrits avec Valdoxan dans la population cible n'a été constaté dans les essais cliniques de phase I : benzodiazépines, lithium, paroxétine, fluconazole et théophylline.

Alcool

La prise d'alcool est déconseillée pendant le traitement par agomélatine.

Electroconvulsivothérapie (ECT)

Aucune donnée sur l'utilisation concomitante de l'agomélatine avec une électroconvulsivothérapie n'est disponible. Les études chez l'animal n'ont pas montré de propriétés proconvulsivantes (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Par conséquent, l'association d'un traitement par agomélatine et électroconvulsivothérapie ne devrait pas entraîner de conséquences cliniques.

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

4.6. Fécondité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de l'agomélatine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, la parturition ou le développement post-natal (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter d'utiliser Valdoxan pendant la grossesse.

Allaitement

L'excrétion de l'agomélatine et de ses métabolites dans le lait maternel humain est inconnue. Des données de pharmacodynamie et de toxicologie chez l'animal ont montré l'excrétion de l'agomélatine et de ses métabolites dans le lait maternel (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Un risque pour les nouveau-nés ou les nourrissons ne peut être exclu. La décision d'arrêter l'allaitement ou d'interrompre le traitement par Valdoxan doit être prise, en tenant compte des bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et du traitement par Valdoxan pour la mère.

Fécondité

Les études de reproduction effectuées chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet de l'agomélatine sur la fertilité (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Durée de conservation :

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

Symptômes

L'expérience de surdosage avec l'agomélatine est réduite. L'expérience acquise montre la survenue d'épigastralgie, de somnolence, de fatigue, d'agitation, d'anxiété, de tension, de sensations vertigineuses, de cyanose ou de malaise. Un individu, qui avait ingéré 2450 mg d'agomélatine, s'est rétabli spontanément sans anomalies cardiovasculaire ni biologique.

Conduite à tenir

L'agomélatine n'a aucun antidote spécifique connu. En cas de surdosage, un traitement symptomatique et une surveillance de routine doivent être mis en place. Un suivi médical en milieu spécialisé est recommandé.

Chez la souris, le rat et le singe, des effets sédatifs ont été observés après administration unique et répétée à doses élevées.

Chez les rongeurs, une induction marquée du CYP2B et modérée des CYP1A et CYP3A a été observée à partir de 125 mg/kg/jour alors que, chez le singe, l'induction des cytochromes CYP2B et CYP3A a été faible à 375 mg/kg/jour. Aucune hépatotoxicité n'a été observée chez les rongeurs ou le singe dans les études de toxicité à doses répétées.

L'agomélatine passe le placenta et se retrouve dans les fœtus de rates gravides.

Les études de reproduction chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet de l'agomélatine sur la fertilité, le développement embryo-foetal et le développement pré et post-natal.

Les tests standard de génotoxicité réalisés in vitro et in vivo n'ont révélé aucun potentiel mutagène ni clastogène de l'agomélatine.

Dans les études de cancérogenèse, l'agomélatine a induit une augmentation de l'incidence de tumeurs hépatiques chez le rat et la souris à des doses au moins 110 fois supérieures à la dose thérapeutique. Les tumeurs hépatiques sont très probablement liées à une induction enzymatique spécifique aux rongeurs. La fréquence des fibroadénomes mammaires bénins observés chez le rat a été augmentée aux expositions élevées (60 fois la dose thérapeutique) mais est restée dans l'ordre de grandeur de celle des témoins.

Les études de pharmacologie de sécurité n'ont montré aucun effet de l'agomélatine sur le courant hERG (human Ether à-go-go Related Gene) ni sur le potentiel d'action des cellules de Purkinje de chien. L'agomélatine n'a pas présenté de propriétés proconvulsivantes lors d'administrations intrapéritonéales de doses allant jusqu'à 128 mg/kg chez la souris et le rat.

Aucun effet de l'agomélatine n'a été observé sur les performances comportementales, sur la fonction reproductive, et sur la fonction visuelle de l'animal jeune. De légères baisses du poids corporel indépendantes de la dose, liées aux propriétés pharmacologiques de l'agomélatine, et des effets mineurs sur l'appareil reproducteur mâle sans aucune altération des fonctions de la reproduction ont été observés.

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimé pelliculé de forme oblongue, de couleur jaune-orangé, de 9.5 mm de long, de 5.1 mm de largeur, avec le logo de la société imprimé en bleu sur une face.

Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg d'agomélatine.

Excipient à effet notoire:

Chaque comprimé pelliculé contient 61,8 mg de lactose (sous forme monohydraté)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.